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title: 曝露がアンカーとなるデザイン
tags: 
author: [奥村 泰之](https://convert.docswell.com/user/icer)
site: [Docswell](https://www.docswell.com/)
thumbnail: https://bcdn.docswell.com/page/DKJ4NQGZ71.jpg?width=480
description: 曝露がアンカーとなるデザイン by 奥村 泰之
published: May 24, 22
canonical: https://convert.docswell.com/s/icer/Z961YZ-2022-05-24-131539
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# Page. 1

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/DKJ4NQGZ71.jpg)

曝露がアンカーとなるデザイン
奥村泰之
一般社団法人臨床疫学研究推進機構
代表理事
臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会
第38回研究集会
2021/9/25 (土) 13:30~16:30
Zoom


# Page. 2

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PLE15PDD7G.jpg)

発表の構成
◼ はじめに
◼ 自己対照ケースシリーズ研究
◆ ①概要
◆ ②数値例
◆ ③仮定と仮定逸脱の対処法
◆ ④イベント依存型曝露への対処法
◆ ⑤イベント依存型観察期間への対処法
◆ ⑥イベントが死亡の場合の対処法
◆ ⑦落ち葉拾い
◼ 自己対照リスク区間デザイン
◼ 曝露クロスオーバーデザイン
2


# Page. 3

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8GEW52Y8J2.jpg)

曝露がアンカーとなるデザイン
Exposure anchored design
曝露時点
Point exposure
参照期間
焦点期間
参照期間
Referent window
Focal window
Referent window
時間
Cadarette SM et al: Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2021 Jun;30(6):671-684.
3


# Page. 4

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/W47ZNDX973.jpg)

主なデザイン
◼自己対照ケースシリーズ研究[1]
Self-Controlled Case Series (SCCS) design
◼自己対照リスク区間デザイン[?]
Self-Controlled Risk Interval (SCRI) design
◼曝露クロスオーバーデザイン[3]
Exposure-crossover design
[1] Farrington CP: Biometrics. 1995 Mar;51(1):228-35.
[2] ??
[3] Redelmeier DA: J Clin Epidemiol. 2013 Sep;66(9):955-63.
4


# Page. 5

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KYJ6814D7V.jpg)

自己対照ケースシリーズ研究
①概要
5


# Page. 6

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5GJ594Q8E4.jpg)

５つのステップ
① イベント発生した人を特定
② 個々人の曝露とアウトカムの全履歴を
把握できる観察期間を指定
③ 観察期間のうち曝露が影響しうる期間
(焦点期間) と，それ以外の期間 (参照期
間) を定義
④ 焦点期間と参照期間の間に生じたイベ
ントを特定
⑤ 相対リスクを算出
Petersen et al: BMJ. 2016 Sep 12;354:i4515. doi: 10.1136/bmj.i4515.
6


# Page. 7

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4LE3YGVGJ5.jpg)

活用事例
Douglas IJ et al: BMJ. 2012 Jul 10;345:e4388. doi: 10.1136/bmj.e4388.
7


# Page. 8

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V8ED518NEG.jpg)

研究疑問
クロピドグレル*1の新規使用者のうちア
a t i e n t スピリンの併用者
P
F o c a l プロトンポンプ阻害薬* 処方のある期間
R e f e r e n t プロトンポンプ阻害薬処方のない期間
O u t c o m e 急性心筋梗塞の発症
2
*1 抗血小板薬であり心筋梗塞予防等に使用される
*2 酸分泌抑制薬であり胃潰瘍・十二指腸潰瘍の発生予防等に使用される
Douglas IJ et al: BMJ. 2012 Jul 10;345:e4388. doi: 10.1136/bmj.e4388.
8


# Page. 9

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4V7PGQ8N78.jpg)

デザイン・ダイヤグラム
基準日
クロピドグレルの新規使用者のうち
アスピリンの併用者
Day [0,0]
イベント発生日
心筋梗塞の発症
追跡期間
Days [1, 打ち切り*]
*処方終了，観察期間の終了日など
曝露の評価期間
Days [0, 打ち切り*]
*処方終了，観察期間の終了日など
PPI開始
参照期間
PPI開始
PPI終了
焦点期間
参照期間
PPI終了
焦点期間
*PPI=プロトンポンプ阻害薬
Douglas IJ et al: BMJ. 2012 Jul 10;345:e4388. doi: 10.1136/bmj.e4388.
時間
9


# Page. 10

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L2JV65NYEQ.jpg)

５つのステップの具体例①
ステップ
具体例
①イベント発生した人を特定
急性心筋梗塞を発症した人
②個々人の曝露とアウトカムの全
履歴を把握できる観察期間を指定
基準日から打ち切り日 (処方終了，
観察期間の終了など) まで
③観察期間のうち曝露が影響しう
る期間 (焦点期間) と，それ以外の
期間 (参照期間) を定義
焦点期間をPPIの処方中，遅延期間
をPPIの処方14日前，参照期間をそ
れ以外の期間と定義
Douglas IJ et al: BMJ. 2012 Jul 10;345:e4388. doi: 10.1136/bmj.e4388.
Petersen et al: BMJ. 2016 Sep 12;354:i4515. doi: 10.1136/bmj.i4515.
10


# Page. 11

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/Z5EGN6KW7L.jpg)

５つのステップの具体例②
④焦点期間と参照期間の間に生じたイベントを特定
⑤相対リスクを算出
曝露
患者数 追跡期間 イベント数 年齢調整済み
(人年)
相対リスク
(95%信頼区間)
参照期間
430
708
375
1
焦点期間
444
719
395
0.75 (0.55, 1.01)
Douglas IJ et al: BMJ. 2012 Jul 10;345:e4388. doi: 10.1136/bmj.e4388.
Petersen et al: BMJ. 2016 Sep 12;354:i4515. doi: 10.1136/bmj.i4515.
11


# Page. 12

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V4JQQ4NQJP.jpg)

様々な活用事例
観察期間
[1]
[2]
[3]
[4]
焦点期間
アウトカム
[1]
2020年2月1日から2020年9 COVID-19の発症日か 急性心筋梗塞/虚血性
月14日の間
ら1-28日時点
脳卒中による入院
[2]
抗うつ薬の新規処方日から ベンゾジアゼピンの
処方翌日から終了日
終了日の間
の間
骨折
[3]
メチルフェニデート
追跡開始日 (5歳の誕生日
/DB組入日/2021年1月1日) の処方日から終了日
から終了日 (19歳の誕生日/ の間
アトモキセチンの処方日/
死亡日) の間
急性薬物中毒
[4]
追跡開始日 (統合失調症の
治療開始日) から終了日
(死亡日/移住日/12か月以
降) の間
抗精神病薬/心理社会 精神科入院
的介入の開始日から
終了日の間
Katsoularis I et al: Lancet. 2021 Aug 14;398(10300):599-607. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00896-5.
Yang et al: Bone. 2021 Jul 10;153:116109. doi: 10.1016/j.bone.2021.116109.
Gao L et al: CNS Drugs. 2021 Jul;35(7):769-779. doi: 10.1007/s40263-021-00824-x.
Corrao G et al: Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2021 Jun 16. doi: 10.1007/s00127-021-02114-9.
12


# Page. 13

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/DK74NQGYE1.jpg)

強みと弱み
◼強み
◆繰り返し発生するイベントに適している
◆時間依存共変量を調整できる
◼弱み
◆イベント発生が，その後の曝露や観察期間
に影響してはならない
Cadarette SM et al: Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2021 Jun;30(6):671-684.
13


# Page. 14

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PLJ15PDNEG.jpg)

自己対照ケースシリーズ研究
②数値例
14


# Page. 15

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8GJW528M72.jpg)

Oxfordデータ
MMRワクチンによるウイルス性脳膜炎
曝露時点
イベント発生日
MMRワクチンの投与
ウイルス性脳膜炎
ワクチン投与後
15-35日
参照期間
焦点期間
参照期間
日齢: 366
Whitaker HJ et al: Stat Med. 2006 May 30;25(10):1768-97. doi: 10.1002/sim.2302.
日齢: 730
15


# Page. 16

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/W4EZND8ME3.jpg)

Oxfordデータ
MMRワクチンによるウイルス性脳膜炎
変数名
説明
id
ID
start
観察開始日の日齢
srisk
(ワクチンによる) 焦点期間の開始時の日齢
erisk
(ワクチンによる) 焦点期間の終了時の日齢
diag
ウイルス性脳膜炎の診断時の日齢
end
観察終了日の日齢
Whitaker HJ et al: Stat Med. 2006 May 30;25(10):1768-97. doi: 10.1002/sim.2302.
16


# Page. 17

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KY7681P5EV.jpg)

10症例
(ワクチンに (ワクチンに ウイルス性
観察開始日 よる) 焦点 よる) 焦点
観察終了日
脳膜炎の診
の日齢
期間の開始 期間の終了
の日齢
断時の日齢
時の日齢 時の日齢
ID
1
366
473
493
398
730
2
366
407
427
413
730
3
366
444
464
449
730
4
366
448
468
455
730
5
366
447
467
472
730
6
366
410
430
474
730
7
366
485
505
485
730
8
366
511
531
524
730
9
366
443
463
700
730
10
366
---
---
399
730
Whitaker HJ et al: Stat Med. 2006 May 30;25(10):1768-97. doi: 10.1002/sim.2302.
17


# Page. 18

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5G7594KGJ4.jpg)

縦持ちデータ変換関数
◼ library(SCCS)
◼ formatdata(indiv, astart, aend, aevent, adrug, aedrug,
agegrp=NULL, expogrp=0, data)
◆ indiv: 患者ID
◆ astart: 観察開始日
◆ aend: 観察終了日
◆ aevent: イベント発生日
◆ adrug: 焦点期間の開始日
◆ aedrug: 焦点期間の終了日
◆ agegrp: 調整する年齢 (2番目の年齢水準の開始日)
◆ expogrp: 0 = [adrug+0, aedrug]
c(-14, 0) = [adrug-14, adrug-1]; [adrug+0, aedrug]
◆ data: データフレームのオブジェクト名
18


# Page. 19

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V9J22VWDJR.jpg)

曝露区分(焦点期間/参照期間) で分割
(ワクチンに (ワクチンに ウイルス性
観察開始日 よる) 焦点 よる) 焦点
観察終了日
脳膜炎の診
の日齢
期間の開始 期間の終了
の日齢
断時の日齢
時日齢
時日齢
ID
1
イベント有無
366
473
開始日
493
終了日
398
期間
730
曝露有無
19


# Page. 20

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5DEYY3LMEM.jpg)

曝露区分(焦点期間/参照期間) ×年齢区分
(390-547/548-730)で分割
(ワクチンに (ワクチンに ウイルス性
観察開始日 よる) 焦点 よる) 焦点
観察終了日
脳膜炎の診
の日齢
期間の開始 期間の終了
の日齢
断時の日齢
時日齢
時日齢
ID
1
366
473
493
398
730
年齢区分
20


# Page. 21

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/2VJNPV4378.jpg)

曝露区分(焦点期間の前14日間/焦点期間/参照
期間) で分割
(ワクチンに (ワクチンに ウイルス性
観察開始日 よる) 焦点 よる) 焦点
観察終了日
脳膜炎の診
の日齢
期間の開始 期間の終了
の日齢
断時の日齢
時日齢
時日齢
ID
1
366
473
493
398
730
焦点期間の
前14日間
21


# Page. 22

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GYE936QPE3.jpg)

粗発生率
曝露有無
イベント件数
追跡期間
発生率
発生率の比
22


# Page. 23

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5GE8MZGXED.jpg)

オフセット項のあるポアソン回帰分析
個人・年齢を未調整
◼ glm(formula, family=&quot;poisson&quot;, data)
◆ formula: event~曝露の変数名+offset(log(interval))
◆ data: データフレームのオブジェクト名
発生率の比
23


# Page. 24

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/MLEL3DGNJR.jpg)

オフセット項のあるポアソン回帰分析
個人・年齢を調整 (計算負荷高)
◼ glm(formula, family=&quot;poisson&quot;, data)
◆ formula: event~曝露の変数名+age+indivL+offset(log(interval))
◆ data: データフレームのオブジェクト名
発生率の比
24


# Page. 25

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/54JMDPQQJW.jpg)

条件付きポアソン回帰分析
個人・年齢を調整 (計算負荷低)
◼ library(gnm)
◼ gnm(formula, eliminate=indivL, family=&quot;poisson&quot;, data)
◆ formula: event~曝露の変数名+age+offset(log(interval))
◆ data: データフレームのオブジェクト名
発生率の比
25


# Page. 26

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/ZPJR418KJ9.jpg)

条件付きポアソン回帰分析
個人・遅延期間を調整
◼ library(gnm)
◼ gnm(formula, eliminate=indivL, family=&quot;poisson&quot;, data)
◆ formula: event~曝露の変数名+offset(log(interval))
◆ data: データフレームのオブジェクト名
遅延期間の発
生率の比
焦点期間の発
生率の比
26


# Page. 27

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/NPEX2Y857X.jpg)

標準的自己対照ケースシリーズの関数
◼ library(SCCS)
◼ standardsccs(formula, indiv, astart, aend, aevent, adrug,
aedrug, agegrp=NULL, expogrp=0, data)
◆ formula: event~曝露名
◆ indiv: 患者ID
◆ astart: 観察開始日
◆ aend: 観察終了日
◆ aevent: イベント発生日
◆ adrug: 焦点期間の開始日
◆ aedrug: 焦点期間の終了日
◆ agegrp: 調整する年齢 (2番目の年齢水準の開始日)
◆ expogrp: 0 = [adrug+0, aedrug]
c(-14, 0) = [adrug-14, adrug-1]; [adrug+0, aedrug]
◆ data: データフレームのオブジェクト名
27


# Page. 28

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/63EKM3KRJD.jpg)

アウトプット
焦点期間の発
生率の比
28


# Page. 29

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4L73YGZGE5.jpg)

自己対照ケースシリーズ研究
③仮定と仮定逸脱の対処法
29


# Page. 30

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V87D51RN7G.jpg)

仮定
仮定
仮定の逸脱例
イベント発生が，その後の曝 ✓ イベント後に曝露が減る
露に強く影響しない
✓ イベント後に曝露が増える
✓ イベント後に曝露しない
✓ イベントにより死亡リスク
が上がる
曝露区分内のイベント発生率 ✓ イベント発生率が加齢/季
は一定である
節性により変化する
個人内のイベントは独立であ ✓ 初回イベントが2度目のイ
る，あるいは (一度しか発生
ベントのリスク要因
しないイベントの場合) 発生 ✓ 観察期間全体のイベント発
割合が低い
生割合が10%を超える
Petersen et al: BMJ. 2016 Sep 12;354:i4515. doi: 10.1136/bmj.i4515.
30


# Page. 31

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4VJPGQWNJ8.jpg)

仮定逸脱への対処法[1]
仮定逸脱の条件
イベント後に一時的に
曝露が減る
イベント後に一時的に
曝露が増える
イベント後の長期的な
曝露の増減
イベント後の観察期間
の短縮
初回イベントが2度目
のイベントのリスク要
因
バイアスの方向性
Biased upward
Biased toward the
null
同上
Biased either
direction
?
対処法
遅延期間を含める
遅延期間を含める
反実仮想による対
処法[2]を利用する
二段推定による対
処法[3]を利用する
初回のイベントだ
けを用いる
[1] Petersen et al: BMJ. 2016 Sep 12;354:i4515. doi: 10.1136/bmj.i4515.
[2] Farrington CP et al: Biostatistics. 2009 Jan;10(1):3-16. doi: 10.1093/biostatistics/kxn013.
[3] Farrington CP et al: Journal of the American Statistical Association, 106:494, 417-426
31


# Page. 32

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L2EV658Y7Q.jpg)

イベント後の一時的な曝露の増減の事例
◼細菌感染・ウイルス感染 (イベント) の後
はMMRワクチン接種 (曝露) を遅らせる可
能性があるため，焦点期間の前14日間を
遅延期間と設定[1]
◼骨折 (イベント) の後はベンゾジアゼピン
(曝露) が増える/減る可能性があるため，
焦点期間の前14日間を遅延期間と設定[2]
[1] Stowe J et al: Vaccine. 2009 Feb 25;27(9):1422-5. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.12.038.
[2] Yang BR et al: Bone. 2021 Jul 10;153:116109. doi: 10.1016/j.bone.2021.116109.
32


# Page. 33

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/Z57GN65WJL.jpg)

自己対照ケースシリーズ研究
④イベント依存型曝露への対処法
33


# Page. 34

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V4EQQ4ZQEP.jpg)

イベント後の長期的な曝露の増減の事例
◼ロタウイルスワクチン (曝露) は腸重積 (イ
ベント) の既往がある人には投与される可
能性が低い
◼インフルエンザワクチン (曝露) はギラ
ン・バレー症候群 (イベント) の既往歴が
ある人には投与される可能性が低い
◼急性心筋梗塞の発症後 (イベント) は呼吸
器感染症 (曝露) のリスクが増減する
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
34


# Page. 35

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/DKJ4NQ3Y71.jpg)

反実仮想による対処法の概念と仮定
◼概念
◆イベント依存性が生じないよう曝露を仮想的に
変化させて推定する方法
◼仮定
◆観察期間はイベント発生により短くならない
◆イベントは繰り返し発生せず，発生割合が低い
◆焦点期間は有限であり，明瞭に定められる
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
35


# Page. 36

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PLE15P1N7G.jpg)

心筋梗塞データ
呼吸感染症による急性心筋梗塞の発症
イベント発生日
曝露時点
65~80歳における
初回の急性心筋梗塞発症日の日齢
呼吸器感染症発症日の日齢
焦点期間
参照期間
データベース加入日から
6か月経過時点の日齢
0~7
8~14
参照期間
観察期間終了日
の日齢
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
36


# Page. 37

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8GEW529MJ2.jpg)

心筋梗塞データ
library(SCCS)のmidat
変数名
説明
case
ID
sta
観察開始日の日齢
end
観察終了日の日齢
mi
急性心筋梗塞発症日の日齢
rti
呼吸器感染症発症日の日齢
cen
観察期間の打ち切りの有無
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
37


# Page. 38

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/W47ZND9M73.jpg)

イベント後に観察期間が短くなる現象を
避けるため打ち切りのない症例に限定
複数回の感染 (曝露)
がある
38


# Page. 39

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KYJ681K57V.jpg)

イベント依存型曝露の関数
◼ library(SCCS)
◼ eventdepenexp(indiv, astart, aend, aevent, adrug, aedrug,
agegrp=NULL, expogrp=0, data)
◆ indiv: 患者ID
◆ astart: 観察開始日
◆ aend: 観察終了日
◆ aevent: イベント発生日
◆ adrug: 焦点期間の開始日
◆ aedrug: 焦点期間の終了日
◆ agegrp: 調整する年齢 (2番目の年齢水準の開始日)
◆ expogrp: 0 = [adrug+0, aedrug]
c(-14, 0) = [adrug-14, adrug-1]; [adrug+0, aedrug]
◆ data: データフレームのオブジェクト名
39


# Page. 40

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5GJ594PGE4.jpg)

標準型の相対リスク
焦点期間の発
生率の比
40


# Page. 41

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V9E22V6DER.jpg)

イベント依存型曝露の相対リスク
焦点期間の発
生率の比
41


# Page. 42

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5D7YY39M7M.jpg)

自己対照ケースシリーズ研究
⑤イベント依存型観察期間への
対処法
42


# Page. 43

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/2VENPVL3J8.jpg)

イベント後に観察期間が短くなる事例
◼脳卒中の発症後 (イベント) に死亡リスク
が上がる
◼急性心筋梗塞の発症後 (イベント) に死亡
リスクが上がる
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
43


# Page. 44

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GY79364P73.jpg)

二段推定による対処法の概念と仮定
◼概念
◆イベント発生日と観察期間終了日の間隔の分布
に依存する重みを推定し，その後，通常の推定
をする
◼仮定
◆イベントは繰り返し発生せず，発生割合が低い
◆イベント後に曝露が増減しない
◆イベント後に観察期間が必ず短くならない
(e.g., 死亡)
◆曝露により観察期間が短くならない
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
44


# Page. 45

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5G78MZQX7D.jpg)

イベント依存型観察期間の関数
◼ library(SCCS)
◼ eventdepenobs(formula, indiv, astart, aend, aevent,
adrug, aedrug, agegrp=NULL, expogrp=0,
initval=rep(0.1,7), data)
formula: event~曝露名
indiv: 患者ID
astart: 観察開始日
aend: 観察終了日
aevent: イベント発生日
adrug: 焦点期間の開始日
aedrug: 焦点期間の終了日
agegrp: 調整する年齢 (2番目の年齢水準の開始日)
expogrp: 0 = [adrug+0, aedrug]
c(-14, 0) = [adrug-14, adrug-1]; [adrug+0, aedrug]
◆ initval: 初期値
◆ data: データフレームのオブジェクト名
◆
◆
◆
◆
◆
◆
◆
◆
◆
45


# Page. 46

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/ML7L3DXNER.jpg)

心筋梗塞データ
library(SCCS)のmidat
変数名
説明
case
ID
sta
観察開始日の日齢
end
観察終了日の日齢
mi
急性心筋梗塞発症日の日齢
rti
呼吸器感染症発症日の日齢
cen
観察期間の打ち切りの有無
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
46


# Page. 47

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/54EMDPLQEW.jpg)

イベント後に観察期間が短くなる現象を
許容するために打ち切り症例を含む
47


# Page. 48

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/ZPER41KKE9.jpg)

標準型の相対リスク
焦点期間の発
生率の比
48


# Page. 49

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/NP7X2YL5JX.jpg)

イベント依存型観察期間の相対リスク
4つの重み推定法から適合度
の良いものを自動的に選択
EWA: exponential-Weibull age model
EWI: exponential-Weibull interval model
EGA: exponential-gamma age mixture model
EGI: exponential-gamma interval mixture model
焦点期間の発
生率の比
49


# Page. 50

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/637KM3LRED.jpg)

自己対照ケースシリーズ研究
⑥イベントが死亡の場合の対処法
50


# Page. 51

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4LJ3YG3G75.jpg)

イベントが死亡の場合のハードル
◼イベント依存型曝露への対処法の仮定
◆ ×観察期間はイベント発生により短くならない
◼イベント依存型観察期間への対処法の仮定
◆ ×イベント後に曝露が増減しない
◆ ×イベント後に観察期間が必ず短くならない
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
51


# Page. 52

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V8JD514NJG.jpg)

イベントが死亡の場合の対処法の概念と仮定
◼概念
◆一定条件下で反実仮想による推定法を使用する
◼仮定
◆観察期間の終了日は名目的に規定される
◆イベントの発生割合が低い
◆有限の焦点期間が曝露の開始時点に規定される
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
52


# Page. 53

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4VEPGQMNE8.jpg)

イベントが死亡で，名目上の観察期間の
終了日の事例
観察期間
焦点期間
アウトカム
[1]
日齢31から364の間
三種混合ワクチン
乳幼児突然死症候群
(ジフテリア，百日咳，
破傷風) 接種日から
30日間
[2]
日齢31から729の間
6価ワクチン (ジフテ 乳幼児突然死症候群
リア，破傷風，百日
咳，小児麻痺，B型
肝炎，インフルエン
ザB型) 摂取日から14
日間
[3]
処方開始日の日齢から ブプロピオン (禁煙
2003/11/30の日齢の間 補助薬) 初回処方日
から29日間
突然死
[1] Huang WT et al: Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017 Jan;26(1):17-25. doi: 10.1002/pds.4141.
[2] Traversa G et al: PLoS One. 2011 Jan 26;6(1):e16363. doi: 10.1371/journal.pone.0016363.
[3] Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
53


# Page. 54

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L27V659YJQ.jpg)

突然死データ
ブプロピオンによる突然死
曝露時点
イベント発生日
初回処方日
死亡日
処方後0-28日
焦点期間
初回処方日の日齢
参照期間
打ち切りされた期間
データ収集終了日
(2003/11/11) の日齢
Whitaker HJ et al: Stat Med. 2006 May 30;25(10):1768-97. doi: 10.1002/sim.2302.
54


# Page. 55

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/Z5JGN6ZWEL.jpg)

突然死データ
library(SCCS)のbupdat
変数名
説明
case
ID
date
ブプロピオンの初回処方日 (Day 0 = 2020/10/1)
bup
ブプロピオンの初回処方日の日齢
death
突然死による死亡日
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
55


# Page. 56

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V47QQ4LQ7P.jpg)

観察終了日の年齢を計算
56


# Page. 57

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/DKE4NQDYJ1.jpg)

標準型の相対リスク
焦点期間の発
生率の比
57


# Page. 58

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PL715PZNJG.jpg)

イベント依存型曝露の相対リスク
焦点期間の発
生率の比
曝露が1回であるため信頼区間を除
いて等しい
58


# Page. 59

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8G7W526ME2.jpg)

自己対照ケースシリーズ研究
⑦落ち葉拾い
59


# Page. 60

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/W4JZNDYMJ3.jpg)

時間軸の選択
条件
時間軸
年齢が曝露やイベント発生に影響
年齢
季節性が曝露やイベント発生に影響
カレンダー時間
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
60


# Page. 61

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KYE681D5JV.jpg)

時間の単位
◼日
◼時
◼分
◼秒
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
61


# Page. 62

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5GE5943G74.jpg)

焦点期間の選択
検証的研究
探索的研究
✓ 事前に設定
✓ 複数設定
✓ スプラインによる方法
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
62


# Page. 63

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V9722VZD7R.jpg)

年齢区分
◼事前に分割
◼四分位等により事後的に分割
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
63


# Page. 64

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5DJYY3RMJM.jpg)

観察期間の指定
カレンダー時間，年齢，追跡可能期間の3要素
A2
F2i
ある症例の観察期間
/
年
齢
追
跡
可
能
期
間
A1
F1i
T1
カレンダー時間
T2
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
64


# Page. 65

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/2V7NPVD3E8.jpg)

観察期間の指定事例
◼ 適格基準
⚫ 1990年1月1日から2003年11月1日の間における，初回の胃腸管出血
(イベント)
⚫ 18歳以上
⚫ イベントの初回を保証するため最低6か月間のデータベース加入
要素
時点
事例
カレンダー時間
T1
1990年1月1日
T2
2003年11月1日
A1
6575日齢 (=18 × 365.25)
A2
∞
F1
データベース加入日の日齢+183日
F2
データベース終了日の日齢
年齢
追跡可能期間
65


# Page. 66

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GYJ936GPJ3.jpg)

解釈の指標
◼寄与割合(attributable fraction)
◆特定の焦点期間において生じたイベントの
曝露による寄与割合
◼寄与危険(attributable risk)
◆曝露により母集団においてイベントが生じ
る割合
» 前提1: 曝露によるイベントは全て含まれている
» 前提2: 母集団における曝露の数が既知である
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
66


# Page. 67

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5GJ8MZVXJD.jpg)

MMRワクチンによる特発性血小板減少性
紫斑病
曝露時点
イベント発生日
MMRワクチン接種日の日齢
特発性血小板減少性紫斑病による入院
期間
イベント数
相対リスク
参照期間
31
1
焦点期間
13
3.23
焦点期間
参照期間
日齢: 366
0~42
参照期間
日齢: 730
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
67


# Page. 68

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/MLJL3D5N7R.jpg)

寄与割合
◼数式
◆𝐴𝐹 =
ρ−1
ρ
ρ = 相対リスク
◼解釈例
◆焦点期間であるMMRワクチン接種後0~42
日間に生じた13例の特発性血小板減少性紫
斑病のうち，約9例 (13×0.69) は，MMRワ
クチンによるものであろう (AF =
0.69=[3.23-1]/3.23)
68


# Page. 69

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/547MDP3Q7W.jpg)

寄与危険
◼数式
◆𝐴𝑅 =
ρ−1
𝑛1
×
ρ
𝐸
; 𝑁𝑁𝐻 = 1/𝐴𝑅
ρ = 相対リスク, 𝑛1 =焦点期間における母集団のイベ
ント数, 𝐸=母集団における曝露の数
◼解釈例
◆当該地域におけるMMRワクチン摂取件数
は約19300人であるため，焦点期間である
MMRワクチン接種後0~42日間の寄与危険
は，21500件中1エピソードである (AR =
0.000465=[3.23-1]/3.23*13/19300; NNH = 21504 =
1/0.000465)
69


# Page. 70

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/ZP7R41QK79.jpg)

自己対照リスク区間デザイン
70


# Page. 71

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/NPJX2Y55EX.jpg)

概要
◼自己対照ケースシリーズ研究の亜系
◆曝露とイベントのある患者に限定
◆すべての患者の焦点期間の長さが等しい
◆すべての患者の参照期間の長さが等しい
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
71


# Page. 72

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/63JKM36R7D.jpg)

活用事例
Wang SV et al: Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018 Apr;27(4):405-412.
Schneeweiss S et al: Ann Intern Med. 2019 Mar 19;170(6):398-406.
72


# Page. 73

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4LE3YG6GJ5.jpg)

研究疑問
P a t i e n t 月齢11~23か月の子供
F o c a l MMRワクチン接種後7~10日時点
R e f e r e n t MMRワクチン接種後14~56日時点
ワクチン接種後56日以内のけいれん診断
O u t c o m e (入院・救急外来)
MMR=麻しん・風しん・ムンプス混合ワクチン
Wang SV et al: Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018 Apr;27(4):405-412.
73


# Page. 74

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V8ED51VNEG.jpg)

曝露とイベント発生日の特定
ワクチン接種がある
Day 0
けいれんの診断がある
Day [1, 56]
Schneeweiss S et al: Ann Intern Med. 2019 Mar 19;170(6):398-406.
74


# Page. 75

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4V7PGQVN78.jpg)

焦点期間
ワクチン接種後
7~10日時点
Day [7, 10]
Schneeweiss S et al: Ann Intern Med. 2019 Mar 19;170(6):398-406.
75


# Page. 76

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/L2JV65ZYEQ.jpg)

参照期間
ワクチン接種後
14~56日時点
Day [14, 56]
Schneeweiss S et al: Ann Intern Med. 2019 Mar 19;170(6):398-406.
76


# Page. 77

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/Z5EGN64W7L.jpg)

様々な活用事例
[1]
[2]
[3]
[4]
焦点期間
参照期間
アウトカム
[1]
インフルエンザワクチ
ン接種後0~2日時点
インフルエンザワクチ
ン接種後30~60日時点
三角筋下滑液包炎の発症
[2]
大腸内視鏡検査後1~4
週時点
大腸内視鏡検査後7~10 救急外来受診
週時点
[3]
バレニクリン (禁煙補
助薬) 開始後12週間
バレニクリン (禁煙補
助薬) 開始前-52~-7と
開始後13~52週
循環器疾患による入院/
救急外来受診
精神疾患による入院/救
急外来受診
[4]
ラノラジン (狭心症治
療薬) 開始後1~20日時
点
ラノラジン (狭心症治
療薬) 開始後21~32日
時点
入院を要する発作 (てん
かん/けいれん)
Hesse EM et al: Ann Intern Med. 2020 Aug 18;173(4):253-261. doi: 10.7326/M19-3176.
Burnett-Hartman AN et al: PLoS One. 2019 Jan 9;14(1):e0210262.
Gershon AS et al: Am J Respir Crit Care Med. 2018 Apr 1;197(7):913-922.
Eworuke E et al: Drug Saf. 2019 Jul;42(7):897-906. doi: 10.1007/s40264-019-00798-2.
77


# Page. 78

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V4JQQ4GQJP.jpg)

強みと弱み
◼強み
◆繰り返し発生するイベントに適している
◆時間依存共変量を調整できる
◆年齢を調整しなくても良い
◼弱み
◆イベント発生が，その後の曝露や観察期間
に影響してはならない
Cadarette SM et al: Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2021 Jun;30(6):671-684.
78


# Page. 79

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/DK74NQ5YE1.jpg)

曝露クロスオーバーデザイン
79


# Page. 80

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PLJ15PWNEG.jpg)

概要
要素
観点
条件
患者のイベント発生率が曝露前後で異な
るか
アウトカム
基準日
繰り返し発生するイベント (あるいはイ
ベント発生率が5%以下のイベント)
(通常は) 曝露日
追跡期間
時間の単位
時間の分類
基準日の前後
28日間/1週間など
参照期間/誘導期間/焦点期間
Redelmeier DA: J Clin Epidemiol. 2013 Sep;66(9):955-63.
80


# Page. 81

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/8GJW52RM72.jpg)

活用事例
Nelson KE et al: Pediatrics. 2019 Feb;143(2):e20182863. doi: 10.1542/peds.2018-2863.
2 Minute Medicine: https://www.2minutemedicine.com/health-care-use-stable-after-feedingtube-placement-in-children-with-neurologic-impairment/
81


# Page. 82

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/W4EZNDRME3.jpg)

研究疑問
P a t i e n t 神経学的機能障害を有する1~17歳
F o c a l 胃ろう設置後2年
R e f e r e n t 胃ろう設置前2年
O u t c o m e 予定外入院の日数
Nelson KE et al: Pediatrics. 2019 Feb;143(2):e20182863. doi: 10.1542/peds.2018-2863.
82


# Page. 83

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KY7681R5EV.jpg)

バンブープロット
胃ろう設置
参照期間
誘導期間
焦点期間
参照期間の発生率: 0.23日/週
焦点期間の発生率: 0.21日/週
発生率の比: 0.92
Nelson KE et al: Pediatrics. 2019 Feb;143(2):e20182863. doi: 10.1542/peds.2018-2863.
83


# Page. 84

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5G75948GJ4.jpg)

様々な活用事例
[1]
[2]
[3]
[4]
焦点期間
参照期間
アウトカム
[1]
テストステロン (男性
ホルモン) 開始後1年間
テストステロン (男性
ホルモン) 開始前4.5年
間
救急医療を要する外傷
[2]
COVID-19の発症前7日
時点から後30日時点の
間
COVID-19の発症前120
日時点から前30日時点
の間
(包括的に) 合併症
[3]
初回の白内障手術の後
1年間
初回の白内障手術の前
4.5年間
救急医療を要する交通事
故
[4]
熱傷による入院の後3
年間
熱傷による入院の前3
年間
精神疾患による受診
Yarnell CJ et al: Am J Med. 2021 Jan;134(1):84-94.e6. doi: 10.1016/j.amjmed.2020.07.037.
Murk W et al: CMAJ. 2021 Jan 4;193(1):E10-E18. doi: 10.1503/cmaj.201686.
Schlenker MB et al: JAMA Ophthalmol. 2018 Sep 1;136(9):998-1007. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2018.2510.
Mason SA et al: J Am Coll Surg. 2017 Oct;225(4):516-524. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2017.06.004.
84


# Page. 85

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V9J22VKDJR.jpg)

強みと弱み
◼強み
◆安定的な個人内要因を統制できる
◆対照群を必要としない
◆明瞭な焦点期間の仮定が必要ない
◼弱み
◆季節変動による影響を受ける
◆生存者バイアスの影響を受ける
◆誘導期間等の設定による影響を受ける
Redelmeier DA: J Clin Epidemiol. 2013 Sep;66(9):955-63.
85


# Page. 86

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5DEYY3NMEM.jpg)

推薦文献
最良の手引き
Farrington P et al: Self-Controlled Case Series Studies: A Modelling Guide with R, 2021.
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