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title: 滋賀県薬剤師スキルアップ研修会 20170212
tags:  #滋賀県立総合病院 #化学療法 #がん薬物療法 #腫瘍内科 #薬剤師  
author: [Goto Tomoyuki](https://convert.docswell.com/user/tgoto)
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description: 滋賀県薬剤師スキルアップ研修会 20170212
published: February 18, 17
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# Page. 1

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第3回 滋賀県薬剤師スキルアップ研修会 2017.2.12
分子標的治療と、
ちょっと未来のがん診療
滋賀県立成人病センター
後藤知之
1


# Page. 2

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新しいがんの治療薬、検査などが
次々に登場してきています
分子標的治療が実用化されて、
がんの薬物療法は新しい時代が花開いた
2


# Page. 3

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心臓カテーテルが実用化されたのが1970年代
1929年
ゴム管を腕の静脈から心臓へ挿入
ドイツの研修医フォルスマン
サーカス？
ノーベル賞！
1977年
心臓カテーテルの実用化
ドイツのグルンディッヒ博士
1980年代
バルーンを用いた冠動脈拡張術
3


# Page. 4

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消化管内視鏡が普及し始めたのが1970年代
大道芸？
1949年
オリンパスの前身が胃カメラ開発
1970年代
ファイバースコープ式内視鏡で
胃内を直接観察できるように
4


# Page. 5

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CTが使われ始めたのが1970年代
1968年
ハウンスフィールドがCTを発明
1980年代
現行方式のMRIが普及
5


# Page. 6

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感染症の治療はかなり早い時期に発展
1928年
1940年
アレクサンダー・フレミングが
ペニシリンを発見
チェーンとフローリーが
抗菌薬の感染症治療の有用性を報告
1935年
サルファ剤
1944年
ストレプトマイシン
1948年
テトラサイクリン
1949年
アミノグリコシド
1952年
マクロライド
1961年
アンピシリン
1967年
リファンピシン
6
1971年
セフェム系抗菌薬（セファゾリン


# Page. 7

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糖尿病治療は？
1921年
バンディングとベストが
インスリンを発見
1922年
14歳の1型糖尿病の少年に
インスリンが初めて投与された
1954年
1957年
ビグアナイド剤（フェンホルミン）
SU剤（トルブタミド）
7


# Page. 8

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分子標的治療はどのようにして
この世に誕生したのか
がんの薬物療法が数多く生み出された領域
乳癌
8


# Page. 9

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がん治療に関する研究は遅れてスタートした
▪ 感染症治療の飛躍的な進歩に比べると、がん治療の研究
は遅れて始まっている
▪ 1970年代はようやく乳癌にCMF療法が認められた時代
▪ 感染症治療が医療の最重要課題だった時代だった
▪ そもそも短寿命でがんを発病する前に死んでいた
▪ 100年前、がんは女性の病気だった！？
9


# Page. 10

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がん研究が急激に進むきっかけ「がん戦争」
社会的に がん研究への
機運が高まる
National Cancer Act
1971.12.23
10


# Page. 11

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「がん戦争」は様々な成果をもたらした
検診制度
がん専門病院設立と研修制度
新薬承認プロセス改善
禁煙キャンペーンを含む予防活動
臨床試験
全国がん登録
がんに関する基礎研究
11


# Page. 12

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がんに関する重要な分子の発見につながった
1971年
National Cancer Act への署名
1979年
ロバート・ワインバーグがneuを発見
1983年
マイク・ウォーターフィールドの下で
アクセル・ウルリッヒがEGFRを発見
1984年
デニス・スレイモンとウルリッヒが
HER2を発見
neuと同一と判明
Nature 1984, 418-425
Nature 1986, 226-230
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# Page. 13

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がん細胞の表面のHER2が治療のカギとなった
▪ がん細胞の表面にHER2が
あると悪性度が増す
▪ HER2を治療の標的とする
薬剤ががん治療に寄与する
▪ 当時ベンチャー企業の
ジェネンテックが創薬に
取り組んだ
13


# Page. 14

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ハーセプチンの実用化への道のり
1991年
ハーセプチンのヒトへの初投与
1995年8月31日
1998年3月
1998年5月1日
1998年5月18日
第III相試験はじまる
FDAの迅速審査の対象となる
承認への書類が提出される
ロサンゼルスのASCOで
臨床試験結果が発表される
N Engl J Med 2001, 783-792
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# Page. 15

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標的を認識する抗体がHER2乳癌の治療薬に
▪ 乳癌の4人に1人はHER2が
過剰に発現した乳癌
▪ HER2陽性の乳癌はかつて
進行が早く予後の悪い乳癌
だったが、ハーセプチンで
状況が一変した
Science 1987, 177-182
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# Page. 16

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HER2が過剰発現した乳癌だけに効果を示す
▪ ハーセプチンはHER2蛋白質を標的にするので
HER2がない細胞には効果を示さない（当たり前！）
HER2(+)
HER2(ｰ)
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# Page. 17

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ハーセプチンのちょっと変わった副作用
▪ 心筋のはたらきを阻害して心機能を低下させる
▪ 心筋細胞の働きを維持するためにもHER2が存在する
PNAS 2006, 15889-15893
がん細胞
心筋細胞
▪ 乳癌でなくてもHER2が発現していれば治療できる！？
17


# Page. 18

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乳癌でなくてもHER2があれば治療標的になる
2010年
ハーセプチンのHER2陽性胃癌への
有効性が示される
HER2乳癌
HER2胃癌
Lancet 2010, 687-697
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# Page. 19

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がん細胞の性質に応じて治療を決める時代
ハーセプチン
乳癌
胃癌
HER2陽性
HER2陽性
大腸癌
Lancet 2010, 687-697
Lancet Oncol 2016, 738-746
19


# Page. 20

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臓器に応じてではなく、
がん細胞の性質に応じて治療を決める時代
がん細胞に応じて治療を決めることが
最も進んだ領域
非小細胞肺癌
20


# Page. 21

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肺癌の分類？
小細胞癌
腺癌
扁平上皮癌
大細胞癌
非小細胞肺癌
21


# Page. 22

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一石を投じたゲフィチニブ（イレッサ）
夢の抗がん剤
薬害問題
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# Page. 23

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1998年
イレッサ第一相試験がはじまる
2002年
世界で初めて日本でイレッサ承認
イレッサの
不思議な特徴
効く人にはかなり効く
効かない人には全く効かない
アジア系の、タバコを吸わない、
女性の、肺腺癌患者に効く？
2004年
イレッサ奏効因子EGFRを特定
N Engl J Med 2004, 2129-2139
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# Page. 24

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2009年
IPASS試験のEGFR変異別解析
EGFR変異肺癌には効く
効く人にはかなり効く
EGFR正常肺癌には効かない
効かない人には全く効かない
進行を52%抑える
進行が2.85倍早まる
NEJM 2009 947-957
2007年
タルセバ（エルロチニブ）承認
2014年
ジオトリフ（アファチニブ）承認
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# Page. 25

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EGFR変異の非小細胞肺癌にはEGFR-TKI
肺癌
N Engl J Med 2016, in Press
EGFR変異
EGFR-TKI
T790M変異
タグリッソ
HGF過剰発現
c-MET増幅
小細胞癌への形質
転換
25


# Page. 26

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日本人が発見した肺癌の重要な遺伝子異常
2007年
間野博行がALK融合遺伝子を発見
Nature 2007, 561-566
2011年
MET阻害剤として開発されていた
クリゾチニブがALK陽性肺癌に
有効であることを確認
Lancet Oncol 2011, 1004-1012
2012年
河野隆志がRET融合遺伝子を発見
Nat Med 2012, 375-377
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# Page. 27

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/PLJ1W2DY7G.jpg)

肺癌
ALK遺伝子
セルボラフ（ベムラフェニブ）
タフィンラー（ダブラフェニブ）
BRAF変異 0.5-1%
BRAF阻害剤
HER2増幅 2-3%
HER2抗体
RET遺伝子 1-2%
RET阻害剤
KRAS変異
ROS1遺伝子 3-5%
EGFR変異
3-5%
ALK阻害剤
8-10%
40-55%
カルプレサ（バンデタニブ）
ザーコリ（クリゾチニブ）
アレセンサ（アレクチニブ）
ジカディア（セリチニブ）
？？？（ロルラチニブ）
EGFR-TKI
27


# Page. 28

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複数の腫瘍が共通の治療標的となる変異を持つ
悪性
黒色腫
乳
癌
胃
癌
大腸癌
肺癌
膵癌
甲状腺癌
急性骨髄性
白血病
臓器別ではなく遺伝子変異に応じて治療を選ぶことが重要
28


# Page. 29

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/W4EZYRXXJ3.jpg)

2000年前後から分子標的薬の時代が花開く
日本内科学会誌 104巻3号 449-455より抜粋
29


# Page. 30

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/KY76DR4PEV.jpg)

がんと診断されたら
網羅的な遺伝子異常解析
治療D
治療A
治療B
2015年1月20日
治療C
個々のがんに応じた治療選択
についてオバマ大統領が演説
N Engl J Med 2015, 793-795
個別化医療
プレシジョン・メディシン
Precision medicine
30


# Page. 31

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5G7538QPJ4.jpg)

個別化医療に向けた臨床試験も動き出している
2013年2月
本邦で SCRUM-Japan が始動
当初、EGFR・RET・ROS1・ALKを対象とした
その後にプレシジョン・メディシンを見据えて
対象をOncomine panelの143遺伝子に拡大
約200施設、3000症例が参加
2015年6月1日
米国 NCI-MATCH が始動
当初よりプレシジョン・メディシンのために立案された
約2,400施設、多数の臨床試験と連動している
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# Page. 32

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/V9J2ZKPZER.jpg)

個別化医療はどこまで進んでいるか
分子標的治療の発展が待ち望まれるが
まだまだ多くの課題を抱えた領域
大腸癌
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# Page. 33

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5DEYRN5NJM.jpg)

2008年9月
アービタックスが本邦で承認
2008～2009年
2010年4月
有効性予測因子KRASを特定
KRAS変異検査が保険承認
添付文書と乖離
2015年4月
All RAS変異検査が保険承認
2017年春？
BRAF変異検査とMSI検査が
保険承認？
PD-1抗体（キイトルーダ）を見据え？
33


# Page. 34

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/2VJNDXNV78.jpg)

課題１：やはり癌腫の違いは皆無ではない
大腸癌
EGFR抗体
5%
10%
40-50%
HER2増幅
HER2抗体
BRAF変異
BRAF阻害剤？
RAS変異
BRAF変異悪性黒色腫では
BRAF阻害剤＋MEK阻害剤の
組み合わせを使うが、
大腸癌では同じ組み合わせで
うまくゆかない！？
Nature 2012, 100-103
34


# Page. 35

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/GYE9G8RVJ3.jpg)

課題２：遺伝子異常を調べるのも楽じゃない
遺伝子異常を網羅的に調べる次世代シークエンサーは
技術革新により格段に安価になったとは言え
普通の血液検査やCT検査をうけるようにはいかない
例：京大病院 OncoPrime
883,980円（検査代のみ）治療費は別！
結果判明までの待ち時間は1ヶ月
有意な結果がでないこともしばしばある
35


# Page. 36

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/5GE8V8W4ED.jpg)

課題３：保険適用の壁が立ちふさがる
大腸癌
HER2増幅
HER2抗体
BRAF変異
5%
10%
RAS変異
現状では健康保険適用外！
保険適用がない薬を
自己負担で使うのは大変
50%
36


# Page. 37

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/MLEL5RNV7R.jpg)

課題4：actionableな遺伝子ばかりではない
大腸癌
EGFR抗体
5%
10%
HER2増幅
HER2抗体
BRAF変異
BRAF阻害剤？
RAS変異
RAS変異大腸癌は非常に多いが
RASに対する分子標的治療薬は
いまのところ存在しない
actionableでない遺伝子異常
50%
有効な治療薬が見つかるのは
1割程度にすぎない
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# Page. 38

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RAS変異が関与する癌は非常に多岐にわたる
悪性
黒色腫
乳
癌
胃
癌
大腸癌
肺癌
甲状腺癌
RAS変異
膵癌
急性骨髄性
白血病
“undruggable RAS”をどう治療するかという課題…
38


# Page. 39

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/ZPJRQRN479.jpg)

RASは標的治療薬の開発が困難な分子
Nature 2015, 278-280
Nat Rev Drug Discovery 2014, 828-851
39
N Engl J Med 2016, 2286-2289


# Page. 40

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/NPEX5RNZ7X.jpg)

課題5：変異だけで説明できない未知の因子？
右半結腸の場合はEGFR抗体の
効果が極めて乏しい
ASCO-GI 2017 Daily News
Nat Rev Cancer 2017, 79-92
J Clin Oncol 2017, online first 40


# Page. 41

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/63EK6RNVED.jpg)

課題はまだまだ多く残されているが、
今後は臓器の別にとらわれない
領域横断的な視点を持つことが重要
プレシジョン・メディシンは
理想ばかりの夢物語ではないが
うまく使えばがん治療を良いものにできる
41


# Page. 42

![Page Image](https://bcdn.docswell.com/page/4L7368ZQ75.jpg)

私はこの薬に出会えて非常に幸運でした。
しかし、ハーセプチンに究極の乳癌治療薬として
希望を託す女性が増えることにも、懸念を抱いています。
人々は、この薬を受けるための条件を満たす割合（乳癌の
うちでHER2陽性の割合）の低さを理解していません。
それに、薬を投与されても効果が出るのは
一部のケースに過ぎないことも。
648試験のハーセプチン著効例の患者
カシー・クルックスの言葉
42


